03/12/2020
Químicos de la Universitat revisan la metodología de una reacción importante en el diseño y síntesis de fármacos
El grupo de investigación ASYMCAT, del departamento de Química Orgánica de la Universitat de València (UV), ha reunido en un artículo de revisión toda la información sobre las reacciones oxidativas de Mannich asimétricas, un conjunto de reacciones químicas que permiten obtener compuestos relevantes en el diseño de un amplio conjunto de fármacos. La revisión, que ha sido publicada en la revista Advanced Synthesis & Catalysis (ASC), describe tres metodologías utilizadas para transformar las aminas –un tipo de compuestos químicos orgánicos derivados del amoníaco– en los correspondientes productos de la reacción, compuestos β-aminocarbonílicos quirales.
La revisión, dirigida por el catedrático de la UV José Ramón Pedro, ha descrito los procedimientos utilizados durante los últimos años para llevar a cabo la reacción oxidativa de Mannich asimétrica. Estas reacciones permiten obtener compuestos β-aminocarbonílicos quirales –compuestos no superponibles, de igual modo que la mano derecha e izquierda– que son relevantes para la industria farmacéutica y la síntesis química.
“La reacción de Mannich es una transformación química que tiene más de 100 años. Sin embargo, las variantes asimétricas han sido descritas recientemente y, en particular, los ejemplos de reacciones aquí descritas se reducen a los últimos 12 años. Por tanto, es una química de mucha actualidad y prueba de ello es la publicación de este artículo en ASC, una revista de prestigio tanto en el área de Química Orgánica como de Química Aplicada, y que ha sido clasificado por el editor como un Very Important Paper”, destaca José R. Pedro.
La reacción de Mannich consiste en la reacción de un compuesto carbonílico enolizable, que actúa como nucleófilo, y una imina que actúa como electrófilo. Globalmente, es una reacción de amino-alquilación y constituye una de las principales metodologías para la síntesis selectiva de aminas quirales, que son de gran importancia en la elaboración de productos farmacéuticos, ya que las diferentes formas quirales de una molécula tienen habitualmente una actividad biológica diferente.
El trabajo, en el cual han participado Carlos Vila, Gonzalo Blay y Jaume Rostoll, tiene como objetivo elaborar una pauta práctica que pueda servir para seleccionar las condiciones de reacción para una determinada transformación. “Al hacer la correspondiente revisión bibliográfica sobre este tipo de transformación nos dimos cuenta de que, a pesar de haber muchos ejemplos descritos, no había ninguna recopilación de artículos hecha. Por tanto, pensamos que sería útil elaborar una revisión de los ejemplos descritos en la bibliografía”, nos cuenta Jaume Rostoll, investigador predoctoral FPU.
“En esta reacción normalmente se utilizan iminas, pero este tipo de electrófilos presenta algunas desventajas, por lo que una alternativa es su preparación in situ a partir de iminas, mediante una oxidación, catalítica o estequiométrica” explica Carlos Vila, investigador Ramón y Cajal. Por tanto, se han clasificado los tipos de reacciones de Mannich en función de cómo se lleva a cabo el proceso de oxidación, el cual vendrá seguido por una segunda etapa de inducción asimétrica.
La oxidación de la amina puede llevarse a cabo directamente utilizando un oxidante estequiométrico –proporción adecuada entre reactivos y productos– o mediante un ciclo catalítico –reacción de varias etapas en las que se utiliza una sustancia que acelera la reacción química– junto a un oxidante. Dentro de esta última aproximación destacan estrategias como la electroquímica (transformación de la energía eléctrica en energía química) o la catálisis fotoredox (utilización de la energía de la luz para acelerar una reacción química).
“La reacción de Mannich es un procedimiento de gran importancia para la síntesis de compuestos nitrogenados quirales que tienen una amplia aplicación en la industria farmacéutica. Este artículo recoge y discute los procedimientos más recientes desarrollados para esta reacción y sin duda se convertirá en una referencia importante para todos los químicos orgánicos”, apunta Gonzalo Blay, catedrático de Química Orgánica. La revisión ha estado financiada por la Agencia Estatal de Investigación (AEI) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
