Tecnoloxía innovadora para combater tumores sólidos

A terapia con células CAR-T —linfocitos de pacientes que son modificados xeneticamente para que poidan recoñecer e destruír de forma específica as células tumorais logo de ser inxectados—  constitúe unha nova forma de abordar o tratamento contra o cancro e que xa demostrou o seu potencial no ámbito da oncohematoloxía pero non así nos tumores sólidos, aqueles que medran como masas celulares en órganos e tecidos. A dificultade das células CAR-T para viaxar a través dos tecidos e chegar ao tumor, así como a acción do ambiente hostil dos tumores ante elas, supón unha barreira que frea o éxito destas terapias avanzadas en tumores sólidos. Debido a que a gran maioría dos tumores diagnosticados son deste tipo, desenvolver métodos que permitan incrementar a dispoñibilidade de células CAR-T no seu interior para mellorar a súa eficacia é un obxectivo prioritario a nivel clínico. 

A modo de “cabalo de Troia” que permitirá esconder e protexer os seus “soldados” ata que chegue o momento da loita, estas cápsulas cargadas de células CAR-T e un cóctel de biomoléculas que axudarán á súa acción efectiva, posibilitarán unha liberación dirixida dos “soldados” no tumor, permitíndolles, tras iso, superar o ambiente hostil que os rodeará cando penetren para levar a cabo de forma eficiente a súa acción anti-tumoral.

O proxecto desenvolverao un consorcio altamente interdisciplinario integrado pola Universidade de Santiago de Compostela (USC), como entidade coordinadora. O profesor José Rivas estará á fronte dun equipo investigador procedente do Instituto de Materiais da USC (iMATUS) con Jorge Mira e Yolanda Piñeiro do grupo NANOMAG e Carmen Álvarez-Lorenzo e Ángel Concheiro do grupo ID-FARMA; o Centro de Investigación do Cancro de Salamanca (centro mixto do CSIC e da Universidade de Salamanca), partícipe do Centro de Investigación Biomédica en Rede de Cancro (CIBERONC), liderado por Xosé Bustelo; o Cima Universidade de Navarra, liderado por Sandra Hervás Stubbs; e GALARIA S.A., empresa pública de servizos sanitarios, con Mariona Baliu-Piqué e Alicia Piñeiro Redondo, liderando o seu equipo.

Incorporación de nanomateriais en biopolímeros 

As cápsulas están formadas por biopolímeros porosos e flexibles capaces de albergar un cóctel de biomoléculas que, logo do momento da liberación das células CAR-T dentro do tumor, permitirán que estas non sexan inactivadas polo ambiente hostil presente na maioría de tumores. Estas cápsulas serán implantadas nas inmediacións dunha zona tumoral —ou na rexión mesma da resección tras a extirpación cirúrxica do tumor—, coa finalidade de que as células CAR-T poidan liberarse na súa gran maioría o máis preto posible das células tumorais para, posteriormente, recoñecelas especificamente e destruílas.

As cápsulas poderán tamén incorporar, se así se desexa, nanopartículas magnéticas que permitan, tras unha estimulación externa polo persoal médico, oncólogos e radiólogos, destruír “queimando” as células tumorais residuais que queden tras a acción das células CAR-T mediante a xeración de altas temperaturas na rexión onde están localizadas as cápsulas. Ademais, mediante técnicas de imaxe médica de uso rutineiro na práctica clínica (resonancia magnética ou ecografía, entre outras) o uso destas cápsulas permitirá realizar un seguimento en tempo real das células CAR-T en todo o organismo dos pacientes. Por outra banda, os materiais que compoñen as cápsulas reducen posibles complicacións como a aparición de fibrose e, dada a súa flexibilidade, permitirán a súa implantación e extracción mediante técnicas de laparoscopia estándar na práctica clínica.

A clave do proxecto consiste no deseño da cápsula “similar a un cabalo de Troia, que permite trasladar a salvo os soldados ao centro do campo de batalla e facilitarlles armas abundantes, para que unha vez fóra, maximicen o seu efecto contra as células tumorais”, explica o profesor Rivas, coordinador do proxecto. “É unha ferramenta cuxa ‘arquitectura’ consiste nunha cápsula porosa, elaborada por unha mestura de biopolímeros capaz de albergar un hidroxel enriquecido que permite incubar e expandir as células CAR-T, á vez que libera fármacos que debiliten o tumor”, engade. En palabras de Xosé Bustelo, investigador principal do proxecto que traballa no Centro de Investigación do Cancro de Salamanca e o CIBERONC, con esta metodoloxía é posible “introducir e incubar células CAR-T plenamente activas nunhas cápsulas que permitan a súa liberación efectiva e a súa acción anti-tumoral a longo prazo. Isto realízase a través da inclusión nas cápsulas de biomoléculas que facilitarán a liberación sen problemas das células CAR-T, a súa proliferación dentro do tumor e, o que é máis importante, que a súa acción anti-tumoral non sexa bloqueada polas propias células tumorais. Usando un símil bélico, é como poder bombardear toda unha zona de guerra logo de ter inactivado as defensas antiaéreas do tumor”.

Cancro de mama

“Usaremos modelos de rato de cancro de mama, os cales serán tratados con células CAR-T modificadas xeneticamente para que recoñezan moléculas que se expresan neste tipo de tumores. En todo caso, o importante é que os métodos optimizados neste proxecto servirán, con lixeiras modificacións, para outros tipos de tumores sólidos”, indica Sandra Hervás, investigadora principal do proxecto que traballa no Cima de Pamplona.

Logo da súa optimización a nivel experimental usando modelos celulares e animais, esta nova versión de inmunoterapia será producida en modo GMP (polas súas siglas en inglés ‘Good Manufacturing Practice’) para a súa posible translación ao ámbito clínico, tarefa que estará a cargo da empresa pública galega de servizos sanitarios GALARIA, coa súa Unidade de produción de células CAR-T. “Con esta abordaxe, queremos pechar no proxecto todo o ciclo de desenvolvemento e produción que vai dende a innovación no laboratorio ata a implementación, seguindo a esixencia dun centro de produción de inmunoterapias”, indica Alicia Piñeiro unha das responsables da empresa e cuxo grupo investigador está liderado por Mariona Baliu-Piqué.

O proxecto ‘Encapsulación de células CART en sistemas porosos nanoestruturados bioactivos para a súa liberación dirixida en tumores sólidos’ acaba de recibir financiamento por parte da Axencia Estatal de Investigación do Ministerio de Ciencia e Innovación, dentro do Programa Liñas Estratéxicas 2022 dotado cos Fondos de Reconstrución e Resiliencia procedentes da Unión Europea. O financiamento global para o proxecto é dun millón de euros.

O proxecto CARTsol é tamén o primeiro da Unidade Cooperativa de Investigación en Terapias Avanzadas de Galicia, unha rede pública de investigación promovida polo Sergas e a Consellaría de Sanidade e con sede nas instalacións cedidas pola USC ao abeiro do convenio asinado o pasado ano para implantar o primeiro centro de produción de inmunoterapias avanzadas de Galicia, o coñecido como Proxecto CAR-T Galicia. Mediante este convenio, a Consellaría de Sanidade comprometeuse a promover a constitución desta rede de investigación na que participen conxuntamente o persoal do novo centro CAR-T, grupos do Sistema Universitario de Galicia, ademais doutros institutos e organismos de investigación sanitaria.